糖尿病腎症　　　　　　　　　　　糖尿病研究室　　　mossei HOME page1
　　　　　　　　　　　　　坂口内科　　坂口茂正　　15.2.5
　　　　　　　　　　　　　
　「内科」の総説を中心に資料を収集し、メモ風にまとめたものである。。

　日本では糖尿病の２５〜４０％に腎症が発症すると言われている。腎症のために年間
　約１万人が透析に導入され、透析導入の最大の原因疾患となっている。
　　
糖尿病性腎症の成り立ち
　　
　高血糖や糸球体内の血行動態の異常により、下記のような過程を経て、最終的には
　腎不全に至る。
　　　１）糸球体過剰濾過
　　　２）内皮細胞障害
　　　３）血小板凝集、マクロファージの浸潤
　　　４）浸潤細胞からの増殖因子の放出
　　　５）メサンギウム細胞から細胞外基質の産生が増加
　　　６）糸球体硬化
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　病期分類　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　第１期 　腎症前期
　　第２期 　早期腎症　　　微量アルブミン尿　　随時尿では　30〜300mg/gCr
　　第３期A　顕性腎症前期　持続性タンパク尿　 随時尿では　500mg/gCr以上。
　　　　　　　　　　　　　 GFRが正常　　
　　第３期B　顕性腎症後期　Ccr低下　Crの上昇
　　第４期 　腎不全期　　　Ccr著明低下　Crが2.0以上、Ccrが30ml/min以下。
　　第５期 　透析療法期
　　　　
　　主に尿中アルブミンとCcrを測定して病期を診断する。
　　最も重要な診断項目は定期的検尿と尿中アルブミンの測定である。
　　　　　　
　末期腎不全進行のリスク
　　　Cr1.5以上の早期腎不全例を７年間追跡した報告では、リスクの程度は、
　　　観察開始時のHbA1c　1.0　収縮期高血圧　1.02　拡張期高血圧　1.04
　　　タンパク尿中排泄量　12.6　であり、　
　　　蛋白尿が最も大きなリスクであった。タンパク尿を減少させることが末期腎症へ
　　　の進行を予防する可能性があることが示された。（Yokoyamaら）
　
腎症の成因　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　戻る
　　
　１）AGE：advanced glycation end products：　糖化最終産物　（AGE=|=ACE）
　　 　
　　a） 糖尿病状態では、ブドウ糖とタンパクのアミノ基の非酵素的糖化反応が進行
　　　しAGEが形成される。
　
　 　b）AGEは血管内皮細胞、腎メサンギュウム細胞、マクロファージ上の受容体に結
　　　合して、TNF-α、IL-１などの炎症性カイトサインやTGF-βなどの増殖因子の産
　　　生を促進させる。
　　　その結果、細胞外基質のAGE化が進み、細胞外基質タンパク同士の結合を介し細
　　　胞外基質の増加を来たす。細胞外基質の増加は糸球体硬化症への進展を引き起こ
　　　すことになる。　　　　　　　　　　　　　（メサンギュム：糸球体間質）

　 　c）AGEは糸球体過剰濾過、微量アルブミン尿、腎メサンギュウム領域の拡大、糸
　　　球体硬化症といったすべての病態の発症プロセスに関わっている。
　　　
　　ｄ）AGE阻害薬はAGE形成阻害を介して、TGF-βの産生を抑え、糸球体硬化症の進展
　　　　と腎機能の低下を抑制することが報告されている。（Nakamuraら）
　　　　
　　これらのことから、腎症を予防し進展を抑制するためには、AGEの産生を抑制する
　　ことが必要である。そのためには、血糖のコントロールが重要となる。

　２）血行動態異常
　　腎症初期には、糸球体過剰濾過、糸球体高血圧が存在する。
　　糸球体内圧の上昇は腎血管内皮細胞の透過性を亢進させ、アルブミン尿の一因とな
　　るともに、メサンギュウム細胞に作用して細胞外基質の産生を増加させる。
　
　　そのため糸球体内圧を低下させることが、腎症の進展を抑制するものと考えられて
　　いる。
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　３）高血糖による糸球体細胞の代謝異常
　　　PKC（protein　kinase C）の活性化
　　　ポリオール代謝経路（ブドウ糖→ソルビトール→フルクトース）の亢進により　
　　　PKCの活性化が注目される。
　　　糖尿病状態では、ブドウ糖からのdiacylglycerolの産生が亢進し、PKCが活性化
　　　される。
　　　PKCβに対する特異的な阻害薬LY333531の経口投与で糖尿病ラットの糸球体過剰
　　　濾過、アルブミン尿の改善が認められた。（Ishii.Hら）
　　　腎メサンギウム領域の拡大の抑制もマウスで観察されている。（Koa.Dら）
　　
　４）酸化ストレスの亢進
　　　高血糖では細胞内の活性酸素が上昇する。AGEは活性酸素の産生促進により生体
　　　物質の障害を起こす。
　　　ミトコンドリアでの活性酸素を抑制すると、AGE産生、ソルビトールの細胞内蓄
　　　積、PKCの活性化、NF-ｋBの活性化の全てが抑制される。AGE産生、PKCの活性化、
　　　ポリオール代謝経路の亢進はそれ自身が酸化ストレスを促進させ、悪循環が形成
　　　される。この悪循環を断つための抗酸化剤が有用と考えられる。
　　
腎症の治療の基礎
　
　１）腎内血行動態の異常を是正　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　a）血圧管理　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　戻る
　　　高血圧はもっとも重要な腎症の進展因子であると言われている。
　　
　　　ACEI、β遮断薬で厳格に血圧コントロールできた症例では
　　　末期腎不全への進行が42%減少する。（UKPDS）
　　　
　　 ACEI（ramipril）併用で顕性腎症への進展、アルブミン尿の減少がみられ、
　　 降圧効果はわずかだった点より、ACEIの直接的な腎保護作用が推定されている。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（micro-HOPE study）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　b）enalapril でも同様の成績が得られており、ACEIによる糸球体輸出細動脈の拡
　　　張に基づく糸球体高血圧の是正が、糸球体の損傷を防止した可能性が考えられて
　　　いる。
　　　
　　　更に２型糖尿病患者で、ACEIと共にCa拮抗薬にもタンパク尿減少効果、腎機能保
　　　持効果があることを示している。　（Bakrisら）
　　　　　　　　　　　
　２）A�Uの抑制（A�U：Angiotensin�U）
　　
　　a）腎症の進行阻止の鍵を握るものとして、A�Uの抑制が注目されている。
　　　ACEIもARBもA�Uを阻害する。
　　　　　　　　　　　（ACEI：Angiotensin-converting enzyme inhibitor）
　　　　　　　　　　　（ARB：Angiotensin �U受容体拮抗薬）
　　
　　　ACEIはACEを阻害してA�TからA�Uの生成を阻害する。（A�T：Angiotensin�T）
　　　ARBはACE以外によって生成される全てのA�Uをも阻害する。
　　　
　　　アンジオテンシン受容体には、１型と２型のサブタイプがある。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１型：AT１受容体、２型：AT２受容体）　　　　　　　　　　　　　戻る
　　　
　　　ARBは１型を阻害する。A�Uは１型受容体を介して腎症の進行に関わるとされてお
　　　り、１型受容体がARBにより阻害されると、２型受容体の作用が発揮され腎症の
　　　進行阻止に効果があると考えられている。
　　
　　b）ACEIの作用 （ACE：Angiotensin-converting enzyme ：A�TからA�Uへの変換を
　　　　　　　　　　　　行う酵素）
　　　１）ACEIは糸球体輸出細動脈を拡張して、糸球体内圧を改善することにより、糸
　　　　球体過剰濾過を改善し、蛋白尿を減少させる。それにより腎症の進展を抑制す
　　　　る。
　　　２）ACEIには降圧と共にインスリン感受性の改善効果が見られる。
　　　　AT１受容体はIRS-1のリン酸化をブロックしGRUT4による糖の取り込みを抑制す
　　　　る。即ち、AT１受容体への刺激はインスリン抵抗性を亢進する。逆にACE阻害
　　　　薬はAT1受容体を阻害することによってインスリン抵抗性を改善する。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（GLUT4：糖輸送担体）
　　 　3)血糖降下作用
　　　　イ）筋血流量を増加させ、GLUT4のの発現を増加させる。
　　　　ロ）A�Uの作用を低下させる。（上記：AT1受容体の阻害）
　　　　　以上の作用と関連して、次のような過程を経て高血糖の改善をもたらす。　
　
　　　　　→脂肪組織でのホルモン感受性リパーゼの活性を低下させる。
　　　　　　→FFAの動員を抑制する。（FFA：free fatty acid：遊離脂肪酸）
　　　　　　　→肝、骨格筋でのインスリン抵抗性が改善する。
　　　　　　　→肝へのFFAの供給が低下し、糖新生が抑制される。
　　　　　　　　→血糖が低下する。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　戻る
　　　　　　　　
　　　　心血管系のリスクファクターを有する糖尿病の治療（micri-HOPE study）
　　　　 ACEIramipril投与群はプラセボ群に比べ、　
　 　　アルブミン尿の排泄を減少させ、顕性腎症の発症リスクを16%減少させた。　
　　
　　　　ACEIの投与は結果的に抗動脈硬化作用を示す。
　　　　心血管系疾患の発症率を減少させる。
　　　　新規に糖尿病を発症する率も減少させるｆ。(HOPE)　　　
　　　　
　　c）ARB（A�U受容体拮抗薬）の作用
　　
　　　インスリン抵抗性の病態では、高インスリン血症はRA系を亢進させ、亢進したRA
　　　系はインスリン感受性を低下させる。即ち悪循環を形成する。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（RA系：renin-angiotensin system ）
　　
　　　　ARBは骨格筋のTNF-αの抑制を介してインスリン抵抗性の改善する。
　　　　GC法でACEIと同様にインスリン抵抗性の改善を認める。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（GC法：glucose clamp法）
　　
　　　　ARBは透析・腎死・死亡にいたる率を減少させる。
　　　　　 微量アルブミン尿からタンパク尿への進展を抑制する。
　　　　　 微量アルブミン尿を示す患者の尿中アルブミン排泄率を減少させる。
　　　　　
　　　　　 肝代謝性のため腎機能低下例にも十分量投与可能で、腎保護作用は
　　　　　 用量依存性があることが示唆されている。
　　　　　
腎症治療の実際　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　戻る
　　基本的には血糖と血圧の厳格なコントロールとタンパク質摂取制限である。
　　
　　血糖コントロール
　　　原因の第一は高血糖である。HbA1c　6.5%　未満を目標とする。
　　　
　　血圧コントロール
　　　血圧　130/85以上で治療開始する。
　　　降圧目標　日本高血圧学会のガイドライン　130/85 　
　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　選択薬：ACEI、Ca拮抗薬、α遮断薬
　　 　　　　　 ADAの勧告　130/80　　　　　　　　
　　 　　　　　 　　　　　 125/75 （タンパク尿　1g/day以上の場合）
　　 　　　　　 　　　　　 　　　　　　　　選択薬：ACEI、ARB、β遮断薬or利尿薬
　　
　　一般に糖尿病性腎症がある時点まで進行してしまうと、不可逆となると考えられて
　　いる。（point of no return) この時点は第３期Aと考えんがえられている。
　　
　　　　　　　 　　　　　 　　　　　　　　　　
　　 治療薬はACEIが第１選択となる。
　　　Cr3mg以上でもKの管理下で腎保護作用を期待して使う傾向がある。　　　　　
　　　最近では腎症の場合、高血圧がなくても、第一選択薬としてACEIまたはARBを使
　　　用することが勧められている。　　　　 　　　　　 　　　　　　　　　　　　
　　　
　　　Ca拮抗薬の中にもタンパク尿減少効果がある薬剤が報告されている。
　　　β遮断薬はインスリン作用を低下させたり、低血糖症状を分かりにくくするとい
　　　う欠点があるが、十分に血圧を下げたいときなどに併用されることもある。
　　　
　　　ACEIとA�Uアンタゴニストの併用（一週間投与）
　　　腎血流量が増加し腎血管抵抗も減少した。
　　　糸球体濾過量には変化がなかった。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
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　　食事療法
　　　タンパク質制限　腎機能の悪化やアルブミン尿が抑制できたという報告がある。
　　　　十分なエビデンスがない。
　　　　
　　　塩分制限、K摂取制限。
　　　
　　多因子に対する治療
　　　高脂血症の治療、aspirin、抗酸化薬（VE、VC）による治療
　　　　微量アルブミン尿期で、標準的治療より大幅に腎症の進展が抑制されたと報告
　　　　されている。（Stenoグループ）
　　　　
　　集学的治療　
　　　低タンパク食、抗血小板・抗凝固療法、dipirydamole、warfarinなどによる治療
　　 で、第３期Bから第４期の顕性腎症でも尿タンパクが消失する例が示された。　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（赤井ら）
　　膵臓移植　
　　　１型糖尿病で移植後が１０年間の観察で、尿中微量アルブミンの減少や糸球体内
　　　結節の消失など腎病変の改善が報告されている。（Fiorettoら）
　　　腎症の可逆性を示し、血糖コントロールの重要性を訴えるものと考えられている。
　　　　　　
　　遺伝子治療　　
　　　網膜症に比し頻度が少なく、発症、進展に遺伝的素因の関与が示唆されている。
　　　ACE遺伝子の関与が注目されている。

　この解説は私のホームページにも載せておきました。
　　　http://homepage3.nifty.com/mossei/mosstounyou.htm　　　　　　　　　　　　　　戻る